徐宣起初為躲避戰(zhàn)亂來到江東，后來因為拒絕孫策任命而回到廣陵郡。在廣陵郡與陳矯一起在州郡任職，二人齊名但等私下關(guān)系并不好，廣陵太守陳登卻對二人都非常器重，而徐宣亦與陳登一心投效曹操。后來海西和淮浦二縣縣民作亂，曹操派遣督軍扈質(zhì)討伐，但他卻以自己士兵太少而不前進，徐宣于是潛入軍中，責罵扈質(zhì)，并且向他闡述形勢，扈質(zhì)終于進攻并討平了叛亂。后來曹操先后任命徐宣為司空掾?qū)?、東緡令、發(fā)干令，后被提拔為齊郡太守，之后又到許都任門下督，不久便跟隨曹操領(lǐng)軍到壽春。建安十六年(211年)，馬超、韓遂在關(guān)中叛亂，大軍西征，曹操對屬下官員說：“現(xiàn)在應該遠征馬超，但此地也尚未安定，需要一位清正無私有大德的人統(tǒng)兵鎮(zhèn)守?！庇谑侨蚊煨麨樽笞o軍，留下來統(tǒng)領(lǐng)諸軍。大軍返回后，徐宣被任命為丞相東曹掾，后又出任魏郡太守。

建安二十五年(220年)，曹操在洛陽逝世，群臣都到大殿哀悼，這時有人建議將各城的守將都換成沛國和譙縣(曹操的籍貫)的人，徐宣嚴詞反對：“現(xiàn)在遠近統(tǒng)一，人人都忠誠守節(jié)，為什么要將守將都換成沛國和譙縣人，而傷在當?shù)亻L期守戍將領(lǐng)的心?””曹丕聽了這話，贊嘆道：“這就是人們常說的那種社稷之臣啊!”曹丕稱帝后，任為徐宣為御史中丞，賜爵關(guān)內(nèi)侯，先后歷任城門校尉、司隸校尉、散騎常侍和尚書。徐宣隨從曹丕去廣陵，大軍乘船，忽遇大風浪，曹丕的船直往回倒，徐宣在后面的船上又擔心又著急，驅(qū)船凌波踏浪前來護衛(wèi)，群臣沒有比他先的。曹丕被他的勇敢豪壯所感動，提拔他為尚書。

黃初七年(226年)，曹丕駕崩，曹叡繼位，封徐宣為津陽亭侯，食邑二百戶。中領(lǐng)軍桓范推薦徐宣說：“臣下聽說帝王用人，根據(jù)不同的情況任用不同的人才;爭奪天下的時候，以是否有謀略做先決條件;平定天下以后，以是否忠義做首要標準。因此晉文公采用舅犯的計策敗楚人于城濮，卻優(yōu)先獎勵了批評舅犯之策是‘竭澤而漁’的雍季;高祖劉邦生前重用足智多謀的陳平，臨死卻把善后的事托付給周勃。我看尚書徐宣，品行忠厚，秉性剛直，清雅獨立，不拘世俗，且剛勁堅強，有扶保社稷的大氣節(jié)，歷任州郡主官，在位時都很稱職。如今朝廷仆射之職空缺，我覺得這個責任重大的關(guān)鍵職位，沒有比徐宣更合適的人選了。”曹叡于是任命徐宣為左仆射，當了尚書令的副手，以后又被任命為侍中光祿大夫。一次，曹叡要去許昌，命徐宣留在京城總理政務。曹叡返回后，主管文書的官員把奏章等呈遞上來，曹叡說道：“難道我處理和左仆射處理有什么不同嗎?”竟看也不看一眼。主管制作皇室兵器玩物的尚方令犯了過錯，徐宣上疏給曹叡，說給尚方令的判罰太重了，又勸阻曹叡不要大建宮殿窮盡民力，曹叡都親筆下詔嘉許并采納了他的意見。

后來徐宣上書說：“七十歲就該舉行‘懸車’辭官家居的儀式，我今年已經(jīng)六十八歲，可以離開了?！庇谑且陨眢w有病為理由，堅決請求辭去官職，曹叡卻始終沒有批準。青龍四年(236年)，徐宣去世。臨死時囑咐家人，入殮時給他穿上粗布衣服就可以了。曹叡下詔說：“徐宣內(nèi)直外方，歷任三朝，公正無私，高風亮節(jié)，有托孤寄命的節(jié)操，可以說是國之柱石。我屢次想提升他主管尚書臺，還沒來得及上任，可惜他就撒手離去了!現(xiàn)追贈他為車騎將軍，用對待公爵一樣的禮節(jié)安葬他?！庇种u封他為貞侯。其子徐欽繼承了爵位。