人工智能預(yù)測(cè)出“蛋白質(zhì)宇宙”

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文｜Kiara Cuter

編譯 | 劉唐詩(shī)

來(lái)源｜出新研究

ID：chuxinyanjiu

題圖｜unsplash

AI預(yù)測(cè)出幾乎所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，有望加快新藥研發(fā)。

DeepMind的研究人員匯集了來(lái)自結(jié)構(gòu)生物學(xué)，物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的專(zhuān)家，應(yīng)用尖端技術(shù)僅根據(jù)其基因序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。

而最近DeepMind公司與歐洲生物信息研究所的合作團(tuán)隊(duì)公布了生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大飛躍。他們利用人工智能（AI）系統(tǒng)AlphaFold預(yù)測(cè)出超過(guò)100萬(wàn)個(gè)物種的2.14億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了地球上所有已知蛋白質(zhì)。這一突破將加速新藥開(kāi)發(fā)，并為基礎(chǔ)科學(xué)帶來(lái)全新革命。

AlphaFold工具已經(jīng)確定了大約2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這些蛋白質(zhì)來(lái)自地球上幾乎所有已知的生物體。該研究發(fā)布于《Nature》。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有什么大不了的？

“蛋白質(zhì)是維持生命所必需的大而復(fù)雜的分子。我們身體執(zhí)行的幾乎每一項(xiàng)功能——收縮肌肉、感知光或?qū)⑹澄镛D(zhuǎn)化為能量——都可以追溯到一種或多種蛋白質(zhì)以及它們?nèi)绾我苿?dòng)和變化?！?/p>

蛋白質(zhì)的功能完全取決于其形式（3D結(jié)構(gòu)）。以抗體蛋白為例，這些蛋白質(zhì)可以在我們的免疫系統(tǒng)中找到，它們是“Y形”的，其功能類(lèi)似于鉤子。通過(guò)鎖定病毒和細(xì)菌，抗體蛋白可以檢測(cè)并標(biāo)記惡性微生物以進(jìn)行滅絕?？赡苓€有人聽(tīng)說(shuō)過(guò)CRISPR和Cas9蛋白，它們的作用就像剪刀一樣剪切和粘貼DNA。

我們已經(jīng)在蛋白質(zhì)方面做了很多工作，但純粹從蛋白質(zhì)的基因序列中找出蛋白質(zhì)的3D形狀是科學(xué)家們幾十年來(lái)一直試圖帶頭的任務(wù)。

挑戰(zhàn)在于DNA僅包含有關(guān)蛋白質(zhì)構(gòu)建塊序列的信息，稱為氨基酸殘基，這些氨基酸殘基形成長(zhǎng)鏈。預(yù)測(cè)這些鏈將如何折疊成蛋白質(zhì)的復(fù)雜3D結(jié)構(gòu)就是所謂的“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”。

在較大的蛋白質(zhì)中，計(jì)算氨基酸相互作用以產(chǎn)生可能的結(jié)構(gòu)的方式將是一項(xiàng)幾乎不可能完成的任務(wù)，這需要太多時(shí)間。

然而從現(xiàn)在開(kāi)始，確定幾乎所有科學(xué)已知的蛋白質(zhì)的3D形狀將像使用搜索引擎一樣簡(jiǎn)單。

研究人員已經(jīng)使用AlphaFold（革命性的人工智能（AI）網(wǎng)絡(luò)）來(lái)預(yù)測(cè)來(lái)自100萬(wàn)個(gè)物種的約2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋了地球上所有已知的蛋白質(zhì)。從本質(zhì)上講，它涵蓋了整個(gè)蛋白質(zhì)世界。

蛋白質(zhì)的3D形狀或結(jié)構(gòu)決定了它在細(xì)胞中的功能。大多數(shù)藥物都是使用結(jié)構(gòu)信息設(shè)計(jì)的，準(zhǔn)確的地圖通常是發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)如何工作的第一步。

倫敦大學(xué)學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家使用AlphaFold數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)鑒定新的蛋白質(zhì)家族，她評(píng)價(jià)說(shuō)研究人員正在為這個(gè)巨大寶庫(kù)的釋放做好準(zhǔn)備。

這對(duì)我們意味著什么？

預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)形狀的能力對(duì)科學(xué)家很有用，因?yàn)樗鼘?duì)于了解其在體內(nèi)的作用以及診斷和治療被認(rèn)為由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)引起的疾病至關(guān)重要，例如阿爾茨海默氏癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏癥和囊性纖維化。

這意味著獲得有關(guān)蛋白質(zhì)形狀及其運(yùn)作方式的知識(shí)在藥物發(fā)現(xiàn)中開(kāi)辟了新的潛力。

這使我們能夠獲得新的見(jiàn)解，從而提高我們對(duì)身體及其工作原理的理解。

這將使科學(xué)家能夠更有效地創(chuàng)造新的、更有效的疾病治療方法。

這最終可以改善全球數(shù)百萬(wàn)患者的生活質(zhì)量。

科學(xué)家們已經(jīng)能夠使用各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室中確定蛋白質(zhì)的形狀，但每種方法都依賴于大量的試驗(yàn)和錯(cuò)誤，并且每個(gè)結(jié)構(gòu)的成本要花費(fèi)數(shù)萬(wàn)美元。

這正是研究人員轉(zhuǎn)向人工智能方法來(lái)破譯困難蛋白質(zhì)的原因。

什么是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)？

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是一組算法（由計(jì)算機(jī)運(yùn)行的過(guò)程），它們松散地以人腦為模型。這些網(wǎng)絡(luò)旨在識(shí)別模式。他們識(shí)別的模式是數(shù)字的，包含在向量中，所有現(xiàn)實(shí)世界的數(shù)據(jù)，無(wú)論是圖像，聲音，文本還是時(shí)間序列，都必須被翻譯成向量。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)幫助我們聚類(lèi)和分類(lèi)。您可以將它們視為存儲(chǔ)和管理的數(shù)據(jù)之上的聚類(lèi)和分類(lèi)圖層。它們有助于根據(jù)示例輸入之間的相似性對(duì)未標(biāo)記的數(shù)據(jù)進(jìn)行分組，并且在您為它們提供標(biāo)記數(shù)據(jù)集后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行排序/分類(lèi)（例如，一個(gè)帶有“貓”字樣的框，其中包含一些貓的圖片）。

分類(lèi)用法示例：狗+貓

這對(duì)于在大型數(shù)據(jù)集中查找模式非常有用?；蚪M學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)已經(jīng)變得非常豐富。這意味著，在過(guò)去幾年中，基于基因組數(shù)據(jù)的深度學(xué)習(xí)方法來(lái)解決我們的預(yù)測(cè)問(wèn)題已經(jīng)變得越來(lái)越流行，這已經(jīng)不是什么大相徑庭的事情了。

深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（顧名思義）比普通神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有更大的深度。也就是說(shuō)，在模式識(shí)別的多步驟過(guò)程中，數(shù)據(jù)通過(guò)的節(jié)點(diǎn)層數(shù)量增加。我們可以將這些節(jié)點(diǎn)層設(shè)想為水過(guò)濾系統(tǒng)中的不同步驟，其中每個(gè)步驟都旨在篩選特定類(lèi)型的沉積物。對(duì)于 DNN，此沉積物是基于前一個(gè)圖層的輸出的一組獨(dú)特特征。

越深入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，節(jié)點(diǎn)可以識(shí)別的特征就越復(fù)雜，因?yàn)樗鼈儼饲耙粚拥奶卣鳌?/p>

AlphaFold如何使用 DNN？

為了創(chuàng)建蛋白質(zhì)的3D表示。深度思維訓(xùn)練了兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。一個(gè)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)兩件事：

? 氨基酸對(duì)之間的距離

? 連接這些氨基酸的化學(xué)鍵之間的角度

這些將用于估計(jì)氨基酸對(duì)是否彼此靠近。

另一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被訓(xùn)練來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)中每對(duì)殘基之間的可能距離（氨基酸殘基是氨基酸的一部分，使其與其他所有殘基不同）。

“未折疊”蛋白片

然后將這些概率組合成一個(gè)分?jǐn)?shù)，用于估計(jì)所提出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性。訓(xùn)練了一個(gè)單獨(dú)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)一致地使用所有距離來(lái)估計(jì)所提出的結(jié)構(gòu)與正確答案的接近程度。

然后使用這些評(píng)分函數(shù)來(lái)搜索蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，以找到與AlphaFold預(yù)測(cè)相匹配的結(jié)構(gòu)。

重要的是要注意這種方法可以與結(jié)構(gòu)生物學(xué)中常用的技術(shù)進(jìn)行比較，其中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的片段被新的蛋白質(zhì)片段反復(fù)替換。DeepMind使用生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)明了新的片段，這些片段在結(jié)構(gòu)中進(jìn)行了測(cè)試，以提高所提出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的分?jǐn)?shù)——本質(zhì)上是為了更接近結(jié)構(gòu)可能是什么。

第二種方法試圖通過(guò)一種名為梯度下降的數(shù)學(xué)技術(shù)來(lái)達(dá)到更高的分?jǐn)?shù)，其中進(jìn)行小的，漸進(jìn)的改進(jìn)以達(dá)到局部/全局最優(yōu)值（在這種情況下是理想的分?jǐn)?shù)）。

該技術(shù)應(yīng)用于整個(gè)蛋白質(zhì)鏈，而不是組裝前必須單獨(dú)折疊的片段，從而降低了預(yù)測(cè)過(guò)程的復(fù)雜性。

未來(lái)會(huì)怎樣？

AlphaFold作為一個(gè)整體真實(shí)地代表了機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)如何整合各種信息來(lái)源，以幫助科學(xué)家快速為復(fù)雜問(wèn)題提出創(chuàng)造性的解決方案。

人工智能在科學(xué)研究中的應(yīng)用有可能支持比以往更大的社會(huì)影響。它將使我們能夠理解和探索新材料和新技術(shù)的使用，同時(shí)深入研究舊結(jié)構(gòu)（如蛋白質(zhì)的功能）。藥物發(fā)現(xiàn)和醫(yī)學(xué)研究也將受益于這些新的人工智能驅(qū)動(dòng)的科學(xué)技術(shù)。

對(duì)蛋白質(zhì)折疊的理解也將有助于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，這可以釋放出巨大的好處。例如，可生物降解酶的進(jìn)步 - 可以通過(guò)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)來(lái)實(shí)現(xiàn) - 可以幫助管理塑料和石油等污染物，幫助我們以對(duì)環(huán)境更友好的方式分解廢物。

多倫多一家名為Genecis的生物技術(shù)初創(chuàng)公司目前正在使用細(xì)菌來(lái)消化食物垃圾，并用它來(lái)在其微小的微生物腸道中形成可生物降解的塑料。這是兩個(gè)世界問(wèn)題合二為一，他們的下一步是快速設(shè)計(jì)細(xì)菌，將有機(jī)廢物轉(zhuǎn)化為高級(jí)化學(xué)品。

雖然仍然存在許多問(wèn)題，但似乎對(duì)蛋白質(zhì)如何工作的理解將成為我們解決地球面臨的最大問(wèn)題的基石——從確定疾病發(fā)生的原因以及如何治療疾病，到創(chuàng)造可以消除塑料廢物的酶以防止對(duì)環(huán)境造成有毒威脅。

歸根結(jié)底，這些類(lèi)型的研究突破將使我們的人口過(guò)上更有用和更充實(shí)的生活。我們完全有理由相信人工智能會(huì)加速我們到達(dá)他們。

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